År 1962, när nattklubbsvärden/utkastaren Anthony "Tony Lip" Vallelonga tillfälligt befinner sig utan arbete, går han med på att köra musikern Dr. Don Shirley på en tvåmånaders turné i djupaste amerikanska södern. Förvånad över att upptäcka att doktorn är afroamerikansk och inte en vanlig doktor, är Tony till en början ovillig att ta jobbet, men lönen är för bra för att tacka nej till. Doctor Shirley är välutbildad, raffinerad, konstnärlig, talar flera språk, innehar tre doktorstitlar och är den hyllade skaparen av en innovativ musikform medan Tony är en jordnära vanlig man med djupa band till sin stora familj, har en egenskap att hamna i trubbel och en förkärlek till rock'n roll och stekt kyckling. Från början så har de båda mycket olika uppfattning om allt från mat till musik, men finner snart att de båda också befinner i en värld som ser ner på dem båda - och där börjar en oväntad vänskap. Chockad över att bevittna verkligheten för svarta amerikaner i den segregerade södern, blir Tony doktorns mest orädde försvarare och Don återbetalar Tonys lojalitet genom att hjälpa honom skriva dagliga kärleksbrev till sin fru. Green Book är en varmhjärtad, rolig och underhållande roadmovie om två väldigt olika och viljestarka män som bryter igenom rasskillnader, samhällsklass och utbildning för att skapa ett djupt och bestående vänskapsband. När de står över antaganden och stereotyper demonstrerar parets osannolika allians den livsföränderliga kraften av tolerans och tvärkulturell förståelse - två starka värden som resulterade i inspirerande livslång vänskap.