Tony Lip (Mortensen) on ovimies Bronxin italian-amerikalaisilta kulmilta. Hän saa työn Dr. Don Shirleyn (Ali) autonkuljettajana. Don Shirley on tummaihoinen maailmanluokan pianisti, jonka konserttikiertue ulottuu Manhattanilta aina syvään Etelään. Kiertuematkallaan Lip ja Shirley luottavat ”vihreään kirjaan” (Green Book), joka kertoo heille ne harvat paikat, jotka tuolloin olivat turvallisia afroamerikkalaisille. He kohtaavat rasismia ja vaarallisia tilanteita, mutta myös yllättävää inhimillisyyttä ja huumoria. Jotta he selviäisivät elämänsä jännittävimmästä matkasta, heidän on päästävä yli keskinäisistä erimielisyyksistään.